正刊创新点 | NSD2介导表观重编程驱动前列腺癌谱系可塑性与耐药

去势抵抗性前列腺癌中谱系可塑性驱动的神经内分泌转化是导致AR抑制剂耐药的关键机制，但这一过程是否可逆以及如何逆转尚不清楚。已知表观遗传重编程参与其中，然而具体是哪些组蛋白修饰酶驱动了这种稳定的细胞命运转变，并使其对现有治疗产生抵抗，是领域内亟待解决的核心问题。谱系可塑性通常被视为肿瘤进展的终末状态，能否通过靶向特定表观遗传因子将耐药性神经内分泌表型逆转为药物敏感的腺癌表型，是一个具有重要临床转化潜力的科学假设。

这项研究的核心创新在于首次证明NSD2介导的H3K36me2修饰是维持CRPC神经内分泌表型和耐药性的关键表观遗传开关，并且这一过程是可逆的。不同于以往研究多关注EZH2等抑制性复合物，该工作将焦点转向了激活性的组蛋白甲基转移酶NSD2，并利用新型小分子抑制剂在多种CRPC亚型的类器官和移植瘤模型中实现了谱系可塑性的逆转和AR抑制剂敏感性的恢复，为目前缺乏有效治疗手段的侵袭性前列腺癌提供了全新的联合治疗策略。生信分析和实验可提供技术协作，欢迎探讨。

整个验证逻辑建立在一个核心假设之上，即NSD2通过催化H3K36me2修饰来维持神经内分泌分化相关基因增强子的活性，从而锁定细胞的耐药表型。从观察到神经内分泌类器官中NSD2和H3K36me2水平显著升高这一相关性出发，研究通过CRISPR敲除NSD2或表达显性负性突变体H3.3K36M，在基因工程小鼠和患者来源的类器官中均实现了神经内分泌表型向AR阳性腺癌表型的逆转，完成了从相关性到因果性的跨越。

但仅仅逆转表型还不够，关键在于确认这种逆转能否恢复肿瘤细胞对标准治疗药物的敏感性。研究设计了关键的功能性验证，在NSD2敲除后，原本对恩杂鲁胺高度耐药的神经内分泌类器官重新获得了药物敏感性，并且在移植瘤模型中联合用药显示出显著的生长抑制。为了排除脱靶效应并确认NSD2酶活性的必要性，研究进一步使用了高选择性的新型小分子抑制剂NSD2i，在多种CRPC亚型（包括CRPC-NE、CRPC-WNT和CRPC-AR）的类器官和体内模型中，均观察到与恩杂鲁胺的协同抗肿瘤效应。整个验证逻辑的核心节点在于遗传学敲除和药理学抑制的相互印证，以及从表型逆转延伸到功能敏感性恢复的完整证据链，特别是利用患者来源的类器官模型验证了跨物种和临床样本的普适性。