脂质代谢重编程驱动双病进展:解码动脉粥样硬化与癌症中脂质负载巨噬细胞的共性与特异性机制

首先综述巨噬细胞脂质代谢（摄取、合成、脂肪酸氧化、胆固醇外流等）对 M1/M2 极化的调控规律，明确脂质代谢与巨噬细胞功能的关联；随后分别聚焦动脉粥样硬化中 FC-Macs 的形成机制（oxLDL 摄取、溶酶体功能障碍、胆固醇代谢紊乱）及病理功能，与癌症中 LL-TAMs 的脂质来源（肿瘤细胞分泌、微环境脂质富集）、极化信号（PI3K/mTOR、PPARγ）及免疫抑制作用；通过整合单细胞 RNA 测序数据，挖掘两种疾病中 LL-Macs 的共同与独特基因签名；最后系统评估动脉粥样硬化相关脂质调节药物（他汀类、PCSK9 抑制剂、胆固醇酯转移酶抑制剂等）的作用机制，分析其在癌症治疗中的潜在应用场景与研究缺口。

巨噬细胞脂质代谢直接调控极化：炎症状态（M1 样）依赖脂质合成与储存，修复状态（M2 样）依赖脂肪酸氧化（FAO），脂质过载通过内质网应激激活炎症通路；动脉粥样硬化中 FC-Macs 由 oxLDL 经 CD36、LOX-1 等受体摄取形成，胆固醇晶体激活 NLRP3 inflammasome 促炎，胆固醇外流障碍加剧斑块进展；癌症中 LL-TAMs 通过 CD36、MARCO 摄取肿瘤来源脂质，激活 PPARγ/FABP5 通路促 M2 样极化，上调 PD-L1、分泌 PGE2 抑制 CD8+T 细胞功能；单细胞 RNA 测序显示两者共享 CD36、FABP5、PLIN2 等脂质代谢基因，LL-TAMs 额外富集 LGALS1/3 等免疫抑制基因，FC-Macs 高表达炎症相关基因（MMP9）；动脉粥样硬化药物中，他汀类可重编程 TAM 极化、PCSK9 抑制剂增强肿瘤免疫应答，胆固醇合成抑制剂在癌症模型中显示抗瘤活性，但直接靶向 LL-TAMs 脂质代谢的临床证据仍匮乏。

本综述首次系统整合脂质负载巨噬细胞在动脉粥样硬化与癌症中的跨疾病机制，核心贡献在于揭示了 LL-Macs 通过脂质代谢重编程驱动两种疾病进展的共性规律，挖掘出 CD36、FABP5 等可跨病靶向的分子靶点，为动脉粥样硬化相关脂质调节药物的癌症 repurposing 提供了理论支撑。但研究存在局限性：缺乏两种疾病中 LL-Macs 的直接临床样本对比数据，难以明确脂质代谢特征的疾病特异性关联强度；LL-TAMs 脂质代谢的细胞自主性与肿瘤微环境调控的因果关系尚未通过功能实验完全验证；现有药物研究多聚焦癌症细胞或整体免疫，直接靶向 LL-Macs 脂质代谢的临床前数据不足，且跨疾病药物应用的安全性与剂量优化缺乏研究；未明确 LL-Macs 脂质代谢与其他病理细胞（如血管平滑肌细胞、肿瘤相关成纤维细胞）的互作机制。后续需开展针对性临床前研究验证共同靶点的干预效果，积累临床样本数据，推动跨疾病治疗策略的转化。