酶依赖精确序列与折叠，在纳米尺度聚合多种弱相互作用形成可重复的活性位点，而合成“酶模拟”材料往往在可加工性与位点精确性之间受限。UC Berkley的研究者在Nature报道《Random heteropolymers as enzyme mimics》，提出以“一锅法随机杂共聚物（RHP）的段尺度侧链投影编程”在不依赖严格序列与折叠的前提下获得酶样反应。以转化率/选择性与周转为主要标尺，在香茅醛（citronellal）环化中，RHP-S1 将转化率由 51 ± 17% 提升至 91 ± 5%，并将异蒲勒醇/薄荷二醇选择性由 55 ± 22% 提升至 76 ± 5%（n=3；pH 7、RHP≈1 mM、底物 10 mM、60 °C、200 mtorr、24 h；见图2c；周转约 11/24 h；SHC 突变体 I261A：周转约 7/40 h，补表2）。在 ABTS/CHP 过氧化体系中，血红素结合的 RHP 给出 kcat=9.0 ± 1.4 s−1，文中据此报告其相对辣根过氧化物酶提升超过 10 倍（见图4a），并在 80 °C 退火循环 5 次后仍保持>90%过氧化活性（见图4d）。
图1 | 作为蛋白质模拟物的刚性螺旋聚合物（RHPs）的片段设计。
设计起点来自对 1,378 个金属蛋白活性位点的统计：位点内部疏水，并呈现“少数关键残基高度特异+周边残基多样且频率近似”的双峰模式（见图1a）。作者据此以“关键单体”对应功能残基（如以 SPMA 作为酸催化等效位点），再通过单体配比与共聚活性比偏置关键单体邻域，使关键位点更常落入疏水段；滑动窗口 HLB 与主成分分析显示 RHP-S1 富集更多“含 SPMA 的疏水段”（见图1d），从而调控关键侧链的局域脱水与可动性。
图2 | 用于调控侧链投射的RHP片段编程。
围绕香茅醛环化，作者用中子散射与分子动力学揭示 RHP 的段尺度动态异质性（见图2a），并以 XANES、NOESY 与分子动力学快照支持底物在 SPMA 邻域富集及相对脱水的伪活性位点图像（见图2b），与 SDS 和 Triton X-100 均<30% 烯烃选择性的对照相呼应（见图2c）。在氧化还原体系中，含 NHSMA 的 RHP 经组胺后修饰提供配位位点，结合血红素后回转半径由 4.1 nm 收缩至 3.6 nm（25 mM 磷酸盐缓冲液、pH≈8、100 mM KCl；见图3b），UV–Vis 与 EPR 对照指向类细胞色素的配位环境（见图3c、图3e）；其进一步封装进聚己内酯电纺纤维并保留 8.3 ± 2.4% 溶液活性（n=3；见图4c），表明该类位点可在材料加工条件下维持可测的功能输出。
图3 | 设计RHP作为血红素结合蛋白。
图4 | 催化材料的RHP片段设计。
该工作以随机异聚物取代严格序列蛋白，通过共聚参数与段尺度疏水微环境编程，使关键官能团在局域脱水条件下形成可重复的“伪活性位点”，从而在温和水相实现酸催化与氧化还原等仿酶反应。研究为可规模合成、可加工并具耐热性的仿酶材料提供了通用设计框架，拓展了酶催化在材料体系中的工程化实现路径。
参考文献：Yu, H. et al. Random heteropolymers as enzyme mimics. Nature 649, 83–90 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09860-9.
