激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有病例的三分之二。晚期患者一旦对CDK4/6抑制剂产生耐药，后续治疗选择有限，预后普遍较差。传统的分子分型方法，如PAM50，主要依赖于基因表达谱，难以全面刻画肿瘤在空间和时间上的异质性。同时，多组学检测技术成本高昂、流程复杂，限制了其在临床中的大规模应用。近期，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、王中华教授与范蕾教授团队在顶级期刊Cancer Cell上发表了一项重要研究成果“Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2- breast cancer: The LINUXtrial”。该研究通过人工智能（AI）辅助的分子分型技术，成功将激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌划分为四个新亚型，并基于此开展了名为LINUX的平台临床试验。结果表明，针对不同亚型设计的精准治疗方案可显著提升患者疗效，尤其为SNF2与SNF4亚型患者带来了突破性治疗机会。
研究团队前期整合基因组、蛋白质组、代谢组等多组学数据，运用相似性网络融合算法，首次将HR+/HER2-乳腺癌系统划分为四个具有鲜明生物学特征的亚型：
SNF1（经典管腔型）：内分泌治疗相对敏感，但晚期常伴高肿瘤负荷与内脏转移；
SNF2（免疫活化型）：肿瘤微环境中免疫细胞浸润显著，呈“免疫热”特征；
SNF3（增殖型）：细胞增殖活跃，伴有DNA损伤修复缺陷；
SNF4（RTK驱动型）：受体酪氨酸激酶信号通路异常激活，预后较差。
为实现临床转化，团队开发了基于深度学习的数字病理AI模型，仅需常规苏木精-伊红染色病理全切片图像，即可准确预测SNF亚型，曲线下面积达0.78–0.87。该方法避免了昂贵复杂的分子检测，使精准分型具备大规模临床应用潜力。
为验证分型指导治疗的临床价值，团队设计并实施了LINUX平台试验（NCT05594095）。这项多中心、随机对照、贝叶斯适应性II期研究共纳入105例CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。所有患者先经AI进行SNF亚型分类，随后按亚型随机分配至精准治疗组或医生选择治疗组。
各亚型对应的精准治疗方案为：
SNF1：依维莫司（mTOR抑制剂）联合内分泌治疗
SNF2：卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）＋法米替尼（VEGFR抑制剂）＋化疗
SNF3：氟唑帕利（PARP抑制剂）＋化疗
SNF4：阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）＋化疗
对照组则接受医生选择的标准化疗单药治疗。
研究结果显示，基于AI分型的精准治疗策略显著改善了患者应答：
客观缓解率方面：
SNF1 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 10% vs 0%
SNF2 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 65% vs 30%
SNF3 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 40% vs 30%
SNF4 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 70% vs 20%
贝叶斯分析表明，SNF2与SNF4亚型中精准治疗组优于对照组的后验概率分别达86.7%与97.6%，超过预设的80%成功阈值，提示这两种亚型患者能显著从对应方案中获益。
安全性方面：
两组3-4级治疗相关不良事件发生率均为37%，未因联合治疗显著增加安全风险，整体安全性可控。
图1：试验流程图
图2：各亚型客观缓解率（ORR）的后验概率分布图
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短评与讨论
LINUX试验是AI驱动下的乳腺癌精准治疗从概念走向临床实践的重要一步。该研究不仅提出了具有生物学意义的SNF分型系统，更关键的是建立了基于数字病理的AI分类工具，解决了多组学检测临床推广难的瓶颈。试验结果明确显示，SNF2与SNF4亚型患者能够从特定联合治疗中显著获益，这为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗希望。
参考文献
1. Lei, Fan,Wen-Juan, Zhang,Hui-Ping, Li et al. Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2- breast cancer: The LINUXtrial.[J] .Cancer Cell, 2025.
撰写丨陈博
责任编辑丨郭筝
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