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FAPI PET分子影像:微环境重编程可视化开拓肿瘤生物学研究新视野

2026-01-12 22:00:56

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FAPI PET 影像重塑肿瘤微环境研究格局

作为继¹⁸F-FDG PET/CT 后的里程碑式技术，FAPI PET凭借 FAP 在肿瘤基质中的高特异性表达，实现了肿瘤原发灶与转移灶的清晰显像，在多种肿瘤诊疗中展现独特优势。随着新型分子探针的研发，FAPI PET 的图像质量与临床适用性持续提升，更推动了核素诊疗一体化发展。本期重点号述评深入探讨了肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的异质性给诊疗带来的挑战，以及治疗性核素标记的 FAPI 探针，结合免疫检查点抑制剂，为泛癌治疗提供了新的策略，尤其为难治性肿瘤的免疫耐药突破带来新思路。未来，探针优化、α 核素治疗升级及 AI 技术赋能，将让 FAPI PET 影像技术在肿瘤精准医疗中发挥更大价值，为患者带来新希望。

引用本文:陈若华,黄钢,刘建军.FAPI PET分子影像：微环境重编程可视化开拓肿瘤生物学研究新视野[J] . 中华核医学与分子影像杂志, 2025, 45(12) : 705-707.DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20251117-00408

通信作者：刘建军， Email： nuclearj＠163.com

2019年，The Journal of Nuclear Medicine首次报道了关于⁶⁸Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibroblast activation protein inhibitor，FAPI)-04 PET/CT在28种不同类型恶性肿瘤中的临床研究结果，该研究发现FAPI PET/CT能够清晰显示多种恶性肿瘤的原发灶与转移灶［1］，掀起了靶向成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein，FAP)的分子影像技术在肿瘤应用研究的热潮。2021年，《中华核医学与分子影像杂志》以重点号形式，系统展望了基于FAP靶点的核素诊疗一体化技术在肿瘤临床应用中的巨大潜力，进一步推动了该领域在中国的研究与临床转化［2］。以喹啉结构为基础的FAPI PET/CT已被公认为是继¹⁸F-FDG PET/CT之后又一里程碑式的分子影像技术，其不仅推动了肿瘤微环境可视化研究的发展，也为理解肿瘤生物学行为提供了全新的工具。

FAP作为一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，在超过90%的上皮源性肿瘤基质中呈现高表达，而在绝大多数正常成人组织、良性肿瘤及癌前病变中几乎不表达或表达极低［3］。这种显著的表达差异，构成了靶向FAP分子影像实现高信噪比与高对比度显像的生物学基础。研究证实，FAPI PET/CT在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌等特定类型肿瘤中，相较于¹⁸F-FDG PET/CT展现出独特优势［4］。近年来，随着新型分子探针的不断研发，如聚乙二醇(polyethylene glycol， PEG)修饰的¹⁸F-AlF-P-FAPI［5］、Al¹⁸F标记糖肽修饰的FAPI［6］等，FAPI PET在图像质量、靶/本底比和临床适用性方面均得到进一步提升。在本期重点号中，何曦等［7］评估了新型分子探针⁶⁴Cu-FAPI-XT117在恶性实体瘤患者中临床应用的可行性，结果显示其耐受性良好，无不良事件发生，时间-活度曲线显示子宫摄取较高，其他器官的本底活性相对较低；与¹⁸F-FDG相比，⁶⁴Cu-FAPI-XT117在淋巴结和远处转移灶可显示出更多病灶和更高的摄取。这一结果提示，利用长半衰期核素标记的FAPI探针进行显像可能成为提升诊断效能的重要策略。

随着FAP靶向分子探针在诊断领域的成功，其治疗应用也逐步展开。通过标记治疗性核素(如¹⁷⁷Lu［8］、²²⁵Ac［9］)，FAP靶向放射性核素治疗有望发展为一种适用于“泛癌”的肿瘤微环境靶向新策略，逐步形成核素诊疗一体化的精准医疗新模式。例如，Raeisi等［10］对转移性甲状腺髓样癌使用¹⁷⁷Lu-FAPI-2286治疗4个周期后，发现可显著降低患者的肿瘤负荷和颈部压迫症状。在本期重点号中，陈健豪等［11］研究发现，靶向FAP的放射性药物¹⁷⁷Lu-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid， DOTA)-2P(FAPI)2与免疫检查点抑制剂程序性死亡受体配体1(programed death-ligand 1， PD-L1)联合应用可提高结直肠癌患者的存活率；此外，机制研究表明，该联合疗法可重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤细胞间通讯，激活T淋巴细胞、自然杀伤(natural killer， NK)细胞与肿瘤细胞间如Fas-FasL等信号通路，从而协同抑制肿瘤进展。该研究结果提示，FAP靶向核素治疗具有免疫启动效应，为克服微卫星稳定型结直肠癌等难治性肿瘤的免疫耐药提供了新思路。

肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞(包括免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等)及非细胞成分(如细胞外基质、细胞因子)共同构成的复杂病理生态系统。该系统不仅为肿瘤细胞提供结构支架与营养底物，更通过代谢重编程、免疫抑制及血管新生等机制驱动肿瘤的发生发展、侵袭转移及耐药演进。微环境的动态重塑本质上反映了肿瘤细胞与宿主细胞间的协同进化过程。尽管微环境在肿瘤发生早期表现出抑癌特性，但在旁分泌信号网络调控下，基质细胞发生功能性重编程，转变为支持恶性增殖的促癌基质。这种病理性的细胞互作网络不仅构筑了限制药物递送的物理屏障，更形成了介导免疫逃逸的生化壁垒。在肿瘤微环境的多种基质细胞中，肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是数量最丰富、功能最活跃的细胞群体之一，在肿瘤发生、发展、侵袭转移及治疗抵抗中发挥核心作用。CAFs并非一个均质化的细胞群体，而是一个在起源、表型和功能上均表现出高度异质性的细胞集合［12］。CAFs的来源极为广泛，这种多元化的起源是其功能异质性的重要基础，主要包括：(1)局部组织常驻成纤维细胞的激活：此为CAFs最主要的来源，在转化生长因子(transforming growth factor， TGF)-β等经典信号通路的诱导下，这些静息细胞被激活，开始高表达α-平滑肌肌动蛋白等活化标志物；(2)骨髓来源的间充质干细胞(mesenchymal stem cells， MSCs)的募集与分化：肿瘤组织分泌的趋化因子能够将循环系统中的MSCs招募至肿瘤部位，并在局部微环境的诱导下分化为CAFs；(3)其他细胞类型的可塑性转化：多种非成纤维细胞类型的细胞在特定条件下可经表型转化成为CAFs，主要包括上皮细胞通过上皮-间质转化、内皮细胞通过内皮-间质转化过程，获得成纤维细胞的表型与功能。正常组织中的成纤维细胞通常处于静息状态，其代谢与转录活性维持在较低水平。在肿瘤发生发展过程中，受肿瘤细胞或肿瘤微环境中其他细胞释放的多种信号分子的持续刺激，这些静息细胞被激活，转化为持续活化的表型。即使处于相似的激活刺激下，不同器官来源的CAFs仍会在转录谱、分泌因子谱及功能上存在本质差异。这种异质性与动态可塑性，导致不同癌症类型中分布着功能各异的CAFs亚群，通过多种机制参与肿瘤进程。在基质重塑方面，CAFs分泌胶原蛋白及基质金属蛋白酶等降解酶，重塑细胞外基质，为肿瘤增殖、侵袭与转移提供结构支持。在血管生成与生长信号调控中，CAFs通过旁分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor， HGF)等生长因子和细胞因子，促进肿瘤血管生成，并直接刺激肿瘤细胞增殖［13］。在免疫调节方面，CAFs分泌TGF-β、白细胞介素(interleukin, IL)-6等免疫抑制因子，抑制T淋巴细胞等抗肿瘤免疫细胞功能，并招募髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞群体，协助肿瘤实现免疫逃逸。此外，CAFs通过构建致密基质物理屏障，阻碍药物在肿瘤组织中的渗透与递送，从而介导化疗耐药。FAPI PET/CT能够对CAFs的特征性标志物——FAP进行非侵入性、可视化定量分析，从而为评估不同肿瘤类型、不同转移灶中CAFs的空间分布与异质性提供重要工具。在本期重点号中，王婷婷等［14］回顾性分析了¹⁸F-FAPI PET/MR在胃印戒细胞癌(gastric signet-ring cell carcinoma， GSRCC)术后异时性卵巢转移中的应用价值。该研究发现，尽管¹⁸F-FAPI PET在检测GSRCC原位复发及腹膜转移灶方面具有较高灵敏度，但其对卵巢转移瘤的检出能力却十分有限，假阴性率达100%(22/22)，而MRI可显著弥补其局限，将漏诊率降低至9.1%(2/22;χ2=10.83，P<0.001)。该研究不仅揭示了GSRCC不同转移灶间存在FAPI表达异质性，也从分子影像角度验证了CAFs具有器官特异性和组织定位依赖性的生物学特征。这也提示，在临床实践中不能盲目依赖单一靶点影像，需结合多模态成像以避免漏诊。