【综述】乳腺癌中氨基酸代谢重编程

文档概述

这篇题为《乳腺癌中的氨基酸代谢重编程》的综述文章于2025年发表在《BBA - Reviews on Cancer》期刊上。文章系统性地阐述了不同分子亚型乳腺癌中特定氨基酸（包括谷氨酰胺、胱氨酸、丝氨酸、甘氨酸、色氨酸、精氨酸、酪氨酸和支链氨基酸）的代谢重编程现象，探讨了其背后的分子机制，并总结了针对这些代谢途径的靶向治疗策略的临床前研究及临床试验进展。

核心内容精要

一、 乳腺癌的异质性与代谢重编程

文章开篇指出，乳腺癌是一种高度异质性的疾病，根据基因表达谱可分为Luminal A、Luminal B、HER2阳性、基底样和正常样五种内在分子亚型。这种异质性也体现在代谢特征上。代谢重编程是癌症的新兴标志之一，癌细胞通过改变代谢途径来适应营养匮乏的肿瘤微环境，满足其快速增殖的需求。除了广为人知的瓦博格效应（Warburg effect，即有氧糖酵解）外，氨基酸代谢的重编程在乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移中也扮演着关键角色。

二、 关键氨基酸的代谢重编程及其机制

文章重点回顾了几种重要氨基酸的代谢改变：

1. 谷氨酰胺代谢

• 转运蛋白：SLC1A5, SLC7A5, SLC6A14等氨基酸转运蛋白在乳腺癌中高表达，促进谷氨酰胺摄取。

• 酶：谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶。GLS1在TNBC中高表达，而GLS2在管腔型乳腺癌中高表达，两者均促进肿瘤进展。

• 核心作用：谷氨酰胺是血浆中最丰富的氨基酸，为癌细胞提供碳源和氮源，用于三羧酸循环回补、核苷酸合成以及抗氧化剂谷胱甘肽的生成。部分乳腺癌亚型，尤其是三阴性乳腺癌，表现出“谷氨酰胺成瘾”。

• 代谢通路示意图：

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2. 丝氨酸/甘氨酸代谢

• 核心作用：丝氨酸和甘氨酸参与核苷酸合成、甲基供体代谢和氧化还原平衡，对维持癌细胞快速增殖至关重要。

• 关键分子：丝氨酸从头合成途径中的关键酶PHGDH、PSAT1和SHMT在乳腺癌（尤其是TNBC）中表达上调。

• 代谢通路示意图：

  

3. 色氨酸代谢

• 核心作用：色氨酸代谢主要通过犬尿氨酸途径进行，其代谢产物具有免疫抑制作用，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

• 关键分子：限速酶IDO1和TDO2在乳腺癌中高表达，与免疫抑制和不良预后相关。

• 代谢通路示意图：

  

4. 其他氨基酸代谢

• 精氨酸：代谢酶iNOS和ARG的高表达与肿瘤进展和免疫抑制相关。

• 支链氨基酸：转氨酶BCAT1/2的高表达促进BCAA分解，为癌细胞生长提供支持。

• 酪氨酸：代谢酶HPD的高表达与不良预后相关。

• 精氨酸与支链氨基酸代谢通路示意图：

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三、 靶向氨基酸代谢的治疗策略与挑战

文章详细列举了针对上述靶点的药物研发进展：

• 代表性药物：

• CB-839：GLS1抑制剂，在TNBC的临床前和临床试验中显示出抗肿瘤活性。

• IDO1抑制剂：与免疫检查点抑制剂联用，旨在逆转免疫抑制微环境。

• L-NMMA：iNOS抑制剂，联合化疗用于TNBC的临床试验。

  

• 当前挑战：

1. 靶点特异性：代谢酶在正常组织中广泛表达，难以避免脱靶效应。

2. 系统毒性：全身性抑制氨基酸代谢可能引起营养不良和器官毒性。

3. 代谢可塑性：肿瘤细胞可通过激活替代通路产生耐药性。

四、 未来展望

作者指出，未来研究应侧重于：

1. 利用空间转录组学和空间代谢组学等技术，深入解析肿瘤内部的代谢异质性。

2. 开发更具选择性的抑制剂（如利用结构生物学设计、PROTAC技术等）。

3. 探索靶向氨基酸代谢与其他疗法（如化疗、免疫治疗）的联合策略，以克服耐药性。

总结

这篇综述全面而深入地总结了乳腺癌氨基酸代谢重编程的最新研究进展，清晰地展示了不同氨基酸代谢途径如何被癌细胞劫持以支持其恶性生物学行为。它不仅提供了对乳腺癌生物学的新见解，也为开发基于代谢特征的精准治疗策略奠定了重要的理论基础。尽管将靶向代谢疗法应用于临床仍面临挑战，但这无疑是一个充满潜力的研究方向。