从高校到企业，再到患者，复旦上医这支团队，如何促进基础研究、技术创新与临床应用的交叉融合，让创新成果真正惠及患者？
古往今来，人类与重大疾病的博弈，始终绕不开免疫系统复杂机制的解码与调控，而当传统免疫学研究难以突破“被动应对”的瓶颈，一场融合免疫学核心原理与合成生物学精准工程的跨界应用便应运而生。
复旦大学基础医学院抗体工程与新药研发课题组组长、上海合成免疫工程技术研究中心主任应天雷，正带领团队在合成免疫学这一充满无限可能的交叉学科道路上，为重大疾病治疗开辟“主动编程”的新赛道。近日，团队凭借《创新型合成免疫体系的建立与应用》项目斩获2025年教育部科学研究优秀成果奖（自然科学和工程技术）一等奖。
这一项目从何而来？相关成果解决了什么问题？能满足人们的哪些实际需求？背后有怎样的故事？
“从中学开始，我就立志攻克癌症。”怀抱这份初心，应天雷机缘巧合考入复旦大学化学系，一头扎进化学生物学，跟随黄仲贤教授专注研究细胞凋亡的相关机制与应用。
“那个时候以为，只要找到让癌细胞凋亡的方法，就能彻底消灭癌症。”深入研究后他才发现，肿瘤细胞的“逃逸能力”远超想象，即便大部分癌细胞被消灭，残余的“漏网之鱼”仍会卷土重来，甚至产生耐药性，要实现真正的治愈，还需依靠人体自身的免疫系统。于是，他远赴美国国家癌症研究所深造。这位出身化学专业的“异乡跨界者”，每晚自学免疫学知识，补基础、请教专家，逐步完成从化学分子到免疫机制的知识重构，完成了从“杀死细胞”到“调动免疫”的认知蜕变，为跨学科研究埋下伏笔。
从化疗“好坏细胞一起杀”的无差别攻击，到靶向治疗精准打击，再到免疫治疗主动防御，医学进步一直朝着“用好人体潜能”的方向不断推进，但免疫药物研发困难重重：一方面，行业内扎堆仿制，大家挤在已知靶点上“内卷”，原始创新匮乏；另一方面，天然免疫分子如“双刃剑”——细胞因子虽能激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，却可能引发高烧、严重炎症反应，甚至造成正常器官损伤，其安全性难以得到有效保障；而抗体药物要么分子量太大，难以穿透微小病灶，要么在体内代谢太快，疗效大打折扣。
如何进一步改造天然免疫分子，成为应天雷的课题，而合成生物学的“模块化”理念给了他灵感，能不能像搭积木一样，把免疫分子拆解开，再按需求重新拼接？
这个看似简单的想法，却需要打破化学、生物学、医学、工程等学科壁垒。2014年，应天雷回到复旦上医，组建抗体工程实验室，带领团队，将免疫分子改造技术、生物学进化理论与临床需求融为一体，提出“模块功能化”应用观点，并于2021年，牵头成立上海合成免疫工程技术研究中心，率先建立起中国合成免疫研究平台。
“以前大家把抗体看成一个完整的大蛋白，我们则把它拆成一个个小模块，甚至小元件，像玩乐高一样。”应天雷用“拆积木、搭积木”形象地解释“模块功能化”应用观点。这种拆分并非随意切割，而是基于对免疫分子功能的深刻理解，将负责结合靶点的抗原结合区、负责激活免疫的效应区等功能模块分离，分别进行体外优化，再按照设计需求重新拼接，最终形成兼具高效性与安全性的新型分子。
这一应用新观点，破解了天然免疫分子的固有缺陷。“以抗体为例，天然抗体分子量较大，只能通过静脉注射给药，生产成本高昂，且难以穿透潜在靶点，而骆驼等动物的小型抗体虽结构精简，却可能引发人体免疫排斥，存在免疫原性风险。”他说，团队通过模块拆分与重组，成功研发出“全人源单域抗体”，分子量仅为之前的十分之一，不仅保持了全人源序列的安全性，还可制成吸入剂型，大幅降低生产成本，更能精准结合潜在靶点，钻进传统抗体“够不着”的癌细胞。
“模块功能化的应用核心是‘对人体自身免疫分子进行优化’，而非创造全新分子。”应天雷强调。与“完全从头设计”不同，团队的分子构建全部基于人体自身的免疫分子序列，拆分重组后不会产生新的免疫原，从根源上规避了过敏、排斥等风险，保证安全。同时，团队建立了一套包含噬菌体展示、酵母表达、人工智能设计的体外进化体系，让模块在实验室中完成“一代又一代”的迭代优化，最终筛选出符合药物需求的最优组合。
“一款新药从研发到获批，往往需要8-10年时间，投入上亿美金，成功率却不足10%，免疫类药物因机制复杂，失败率更高。”他表示，借助“模块功能化”应用观点，预计药物的研发周期将缩短，成功率提升。“我们不是盲目筛选，而是先设计功能，再通过模块组合实现，相当于‘定制化研发’。”团队成员介绍，这种精准设计的思路，让药物研发从“大海捞针”变成“按图索骥”。
十年间，团队打通了从模块拆分、体外进化到筛选验证的全链条技术平台，为创新生物药研发提供了新范式，让免疫药得以被“精准定制”。
“理论再先进，技术再酷炫，最终都要落到患者身上。”在模块功能化应用观点的指导下，团队研发的多款新型免疫药物已进入临床试验阶段，在肿瘤、乙肝等重大疾病治疗中展现出良好的效果。
“这是首个在一期临床就展现出有效性的IL-15类细胞因子类药物。”他自豪地介绍，细胞因子激动剂FL115，是团队的“明星成果”之一。天然细胞因子是激活免疫的“利器”，但毒性太强，此前同类药物多在临床试验早期失败，甚至在动物实验阶段就因致死性毒性终止，而FL115通过模块重组与进化，实现了“精准激活”，既保留了调动免疫细胞杀伤肿瘤的功能，又显著降低了系统性毒性。
目前，FL115已进入二期临床，在复旦大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心等全国多家顶尖医疗机构中开展临床试验。“面向膀胱癌、非小细胞肺癌患者的临床试验疗效还在收集中，目前未出现传统细胞因子药物常见的严重不良反应。”
另一款全人源单域抗体也崭露了头角。这款分子量仅27千道尔顿的创新药物，可通过吸入剂型给药，直达呼吸道发挥作用，在临床试验中表现出良好的抗病毒效果，成功验证小分子量抗体的临床价值，为呼吸道感染疾病治疗提供了新思路。
这些临床试验成果的背后，是产学研协同的强大力量。“我们专注于早期技术体系研发，企业负责工程优化、中试生产和临床试验组织，各司其职、高效配合。”应天雷介绍，生物药转化成本高昂，中试阶段是连接实验室小试与大规模生产的关键环节，也是科研成果落地的“必经之路”。“他们认可我们数据的扎实严谨，我们信赖他们的转化和临床推进能力，这种默契让转化效率大幅提升”。
“我们是一支‘无标签’团队。”谈及团队管理，应天雷的理念很特别，不刻意划分固定职责，而是以兴趣为导向，鼓励成员自由探索，在感兴趣的方向上深耕细作，遇到重大课题攻关时，则迅速组建“攻坚军团”，集中优势力量突破难点。“比如AI分子设计，我们就让计算机专业的成员牵头，生物学和医学背景的成员提出科学问题，大家分工协作、优势互补。”他说。
跨学科合作，难免遭遇“语言不通”的时候。不同学科的术语体系，曾让沟通效率大打折扣。为解决这一问题，团队建立了常态化沟通机制，每周召开面对面会议，让不同背景的成员轮流分享专业知识，针对新兴领域，组织全员从基础学起，逐步打破学科壁垒。
“互不理解是常有的事，但也是创新的最好契机。”他笑着说。不同学科的思维方式差异，往往能擦出意想不到的火花。“关键是要容忍不同观点，在争论中找到共识。”这种开放包容的氛围，让团队始终保持着旺盛的创新活力。
如今，团队正逐步向“干湿结合”的科研范式转型。“未来的实验室，不再是大家埋头刷试管，而是人机协同，共同提出问题、解决问题。”他表示，AI不仅能加速研发进程，还能帮助团队更深刻地解码免疫系统的深层机制，让药物设计从“基于已知”走向“预测未知”。
