上周我和一位呼吸科医生聊天时，她半开玩笑地说：“现在我的患者都在问我，什么时候能用上那些‘电脑设计’的抗体药？他们说，既然手机都能用AI修图，那治病的药也该智能一点吧。”这话听起来有些理想化，但现实可能比我们想象中发展得更快。就在2025年12月1日，Generate Biomedicines公司宣布：全球首款完全由生成式AI主导设计并进入Ⅲ期临床的抗体药物GB-0895，正式启动了两项全球Ⅲ期临床试验。这意味着那些曾经只是算法预测的分子结构，不再只是纸面上的推演，而是正在临床试验中接受检验。
你可能听过药物研发的“双十定律”：十年时间，十亿美元。但在GB-0895这里，这个定律被改写了——从分子设计推进至Ⅲ期临床，仅用了约四年。但更让我关注的不是这些数字本身，而是这背后对患者日常生活的改变。这种改变，远比技术参数更有温度。
要理解这场变革，我们先得看看传统抗体研发是怎么做的。简单来说，就像在干草堆里找一根特定的针——科学家们需要从成千上万个天然抗体中筛选，或者通过动物免疫获得候选分子，然后一轮又一轮地优化。这个过程充满了不确定性：提高亲和力可能会影响稳定性；改善溶解度又可能降低表达量。很多时候，科学家们只能在一个个指标之间艰难权衡。
但AI的设计思路完全不同。Generate公司使用的Chroma模型，本质上是一个蛋白质生成扩散模型。你可能在AI绘画里听过这个概念：先让模型学习大量真实蛋白质的结构规律，然后学会从“噪声”中一步步还原出符合物理法则的三维结构。对于GB-0895，AI面对的任务是优化一款已经上市的TSLP抗体（Tezspire）。传统方法通常只敢改动不超过10%的CDR区域（抗体与抗原结合的关键部位），生怕破坏原有的稳定结构。然而Chroma模型对 CDR 区域重写比例为约 20%，探索了传统实验无法触及的结构空间。结果呢？
这些数字来自Generate在2025年欧洲呼吸学会（ERS）大会上公布的Ⅰ期临床数据。如果你仔细看那些图表，会发现一个很有意思的现象：从100mg到1200mg剂量组，血药浓度下降曲线几乎平行，半衰期稳定在89天左右。这意味着生成式AI对大分子代谢行为的掌控已达到较高精度，确保了药物在复杂人体环境中的“稳态表现”。它成功绕开了传统抗体常见的陷阱：既没有因为与靶点结合过快而“自杀”，也没有被免疫系统当成外来入侵者而清除。”对于临床医生来说，这种极低的个体差异和代谢确定性，为后续临床应用提供了坚实的安全底气。
到这里你可能要问：这些实验室数据再好，对患者到底代表着什么？
让我们来算一笔很实际的账：一个重度哮喘患者，如果使用现有的TSLP抗体，需要每月注射一次。一年下来，就是12次就诊、12次请假、12次往返医院的路程和时间。而GB-0895的设计目标，是每六个月给药一次，折算下来一年只需要2次就诊。
据社会新闻报道，在城市郊区，存在着这样一个群体：他们与市中心医院之间隔着漫长的通勤路，也隔着心理上的挣扎。一位住在郊区的哮喘患者向媒体透露了他的“求医账本”：每去一次医院，都要耗掉大半天的时间——往返车程两小时，排队候诊一小时，注射及留观半小时。这其中还不包括因请假被扣除的工资和被耽误的工作进度。他感慨道：“有时候状态还好，真不想去，但又怕急性发作。”这种在“不去”与“不敢不去”之间的心理挣扎，很多慢性病患者都有体会。而半衰期延长带来的，不仅仅是生理上的药效维持，更是心理负担的减轻和生活质量的提升。Generate的Ⅰ期临床数据给出了更具体的支持。在96名轻中度哮喘患者中，单次皮下注射GB-0895后嗜酸性粒细胞计数、FeNO持续下降，持续至少6个月；IL-13和IL-5水平被快速抑制，效果维持整个观察期。这些生物标志物的变化，直接关联到哮喘急性加重的风险降低。参考近期在《柳叶刀-呼吸医学》上发表的临床回顾性研究，FeNO 水平的显著下降与急性加重风险的减少具有强相关性。在 GB-0895 的试验中，患者 FeNO 呈现持续且深度的下降，这意味着其临床获益可能远超现有的标准疗法。
更有意思的是剂量选择。Ⅰ期数据显示，300mg剂量组的药效已经接近平台期，更高剂量并没有带来明显额外获益。这让研究人员可以很有信心地在Ⅲ期试验中固定300mg剂量，每六个月给药一次。这种“少即是多”的设计哲学，背后是AI对多个药效参数的同时优化。传统方法很难做到这一点，因为调整一个参数往往会牵动其他参数。但AI可以在设计阶段就平衡亲和力、半衰期、溶解度、稳定性等多个目标，找到那个“甜蜜点”。
如果我们只把AI抗体设计看作“效率工具”，可能就低估了它的真正价值。2025年11月，David Baker团队在Nature 上发表了一项的研究，他们利用RFdiffusion模型从头设计出了能特异性结合流感血凝素和艰难梭菌毒素B的纳米抗体。实验验证显示：针对流感血凝素的vhhflu01亲和力为78nM；针对艰难梭菌毒素的vhhtcdbh2亲和力为262nM。
冷冻电镜结构解析给出了更震撼的结果：设计的抗体与实际结构之间的骨架RMSD仅1.45Å，CDR3环RMSD更是低至0.8Å。这种精度代表着AI不仅设计出了能结合靶点的抗体，还精准预测到了原子级别的结合细节。这让我想起一位做计算生物学的朋友曾经说过的话：“传统抗体工程像是在现有的建筑上修修补补，而AI设计更像是拿到需求后，直接从建筑图纸开始，把所有功能都整合进去。”
这种“从零开始”的设计能力，可能改变我们对“可成药靶点”的认知。比如G蛋白偶联受体（GPCRs），这类靶点传统上很难开发抗体药物。但现在，AI可以直接针对GPCR特定构象状态下的表位进行设计。Helixon Therapeutics公司在2025年美国胸科学会（ATS）上公布的数据显示，他们用AI设计的双表位抗体HXN-1011，对TSLP的亲和力比Tezspire高了约100倍，在体外实验中抑制TSLP活性的IC90值低了15-100倍。当然，这些还处于早期研究阶段，但思路已经打开。当AI能够针对特定疾病状态下的靶点构象进行定制设计时，我们可能进入一个更精准的治疗时代。
聊了这么多突破，我们也不能忽视现实中的挑战。作为一名长期关注这个领域的研究者，我觉得有必要提几个需要冷静看待的问题。
数据质量仍然是瓶颈。高质量的抗体-抗原复合物结构数据依然是稀缺资源，这限制了模型在全新靶点上的表现。一位参与AI抗体项目的同事曾跟我说：“现在的模型有点像学霸学生——见过的题型能得高分，但遇到完全陌生的题目，发挥就不稳定了。”
免疫原性还是未知数。这些“硅基设计”的分子在人体内是否会被免疫系统识别为外来物质？长期安全性如何？虽然GB-0895的Ⅰ期数据令人鼓舞，但没有出现影响半衰期的抗药抗体，但这只是短期观察。在GB-0895的临床试验设计中，我注意到一个细节：研究团队特别关注了注射部位反应和系统性免疫反应。这反映出设计者对安全性的重视。
临床转化的实际考量。即使实验室数据再漂亮，最终还是要看临床效果。目前进入临床阶段的AI设计抗体还寥寥无几，我们需要更多真实世界的数据来验证这种新范式的可靠性。Generate采取了相对激进的策略：跳过Ⅱ期临床，直接进入Ⅲ期。这背后是Ⅰ期数据的充分支持，但风险依然存在。如果Ⅲ期结果不理想，整个AI抗体设计的路径都可能受到质疑。不过，换个角度看，这些挑战也是机会。正是因为看到了这些局限，研究人员才能更有针对性地改进模型、设计更严谨的验证实验。
写到这里，我突然想到一个问题：这些由代码设计出来的抗体，会不会让医学变得太过“冷冰冰”？仔细想想，其实恰恰相反。我反而觉得，AI抗体设计有可能让医学变得更加人性化：如果AI能够帮助医生快速为罕见病患者设计出特效药，这难道不是最大的“人情味”吗？如果AI能够让慢性病患者从每月一次的奔波中解脱出来，这难道不是对生活质量的实实在在的提升吗？
技术的价值，最终还是要体现在对人的关怀上。AI抗体设计不是要取代医生的临床判断，而是要成为医生手中的一件更精准的工具——就像手术刀从青铜到不锈钢再到激光的演进一样，工具的进步最终是为了更好地服务患者。一位风湿免疫科的医生提到：“我们有些患者需要长期使用生物制剂，但每次来医院都要请假、排队、打针，整个流程下来大半天就没了。如果真能把给药间隔延长到半年，对他们来说简直是生活质量的飞跃。”这种改变，可能比任何技术参数都更有意义。
写了这么多，我们不妨退一步思考：AI抗体设计到底意味着什么？在我看来，这不仅仅是多了一个研发工具，而是整个药物发现范式的迁移。从“随机筛选+试错优化”到“理性设计+精准调控”，这种转变类似于从经验医学到循证医学的跨越。
想象这样一个场景：当医生面对一个罕见突变导致的疾病时，不再需要从零开始筛选抗体，而是可以根据突变位点的结构特征，让AI设计出特异性结合剂。这种“按需定制”的能力，可能会让我们重新定义对“可成药靶点”的认知。当然，这条路上还有很多未知需要探索。但至少现在，当我们再被问到“AI设计的抗体能走进临床吗”时，可以给出一个更具体的回答：“已经有第一个‘吃螃蟹’的进入了Ⅲ期临床试验，至于效果如何，让我们拭目以待。”我个人的期待是，在未来五到十年内，我们能看到更多AI设计的抗体进入临床实践。这不仅仅是为了追求技术的新奇，更是为了给患者提供更好的治疗选择。毕竟，医学的终极目标，不就是让更多的人活得更好、更久吗？
1.Bennett, N.R., Watson, J.L., Ragotte, R.J. et al. Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion. Nature 649, 183–193 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09721-5
作者 | 王平安
排版 | 若水
图片 | Leah Eisenstadt
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