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代谢重编程介导的细胞死亡在急性肾损伤中的研究进展

  • 2026-02-05 08:05:09
代谢重编程介导的细胞死亡在急性肾损伤中的研究进展

时丹杨雪婧吴梦圆葛许华

（南京医科大学附属儿童医院重症医学科 210019）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2025.12.010

摘 要急性肾损伤是一种常见的临床综合征，肾小管上皮细胞的损伤是其核心病理环节。近年来研究发现，肾小管上皮细胞在急性肾损伤过程中不仅发生结构破坏，还出现显著的代谢重编程，涉及能量代谢、脂质代谢与氨基酸代谢等多方面紊乱。同时，多模式细胞死亡（包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡、双硫死亡和异常自噬）被广泛激活。代谢重编程与多模式细胞死亡并非孤立发生，而是通过复杂的相互作用共同调控急性肾损伤的病理进程。该文对急性肾损伤时肾小管上皮细胞代谢重编程与多模式细胞死亡之间的相互作用机制进行综述，并探索潜在的治疗靶点，为急性肾损伤的治疗提供新的理论依据。
关键词儿童；急性肾损伤；肾小管上皮细胞；代谢重编程；细胞死亡；治疗靶点
据统计，住院患者中急性肾损伤的发生率高达10%~15%，而重症监护病房中可超过50%。急性肾损伤发病率高、病死率高，且常导致慢性肾脏病、终末期肾病等不良临床结局。急性肾损伤的发生发展中，肾小管上皮细胞的损伤是肾小管功能障碍的直接诱因，还会触发炎症级联反应、氧化应激失衡及微循环障碍，持续加剧肾脏损伤。因此，深入研究其损伤机制具有重要意义。
近年来，研究发现肾小管上皮细胞在急性肾损伤中不仅有结构损伤，还伴随显著的代谢重编程和多模式细胞死亡。当细胞遭遇应激时，其代谢模式会发生显著改变，主要表现为糖酵解增强、氧化磷酸化受损、脂质代谢紊乱及氨基酸代谢失调等特征性变化［1］。这种代谢重塑不仅直接影响细胞的生理功能和生存状态，还与多种细胞死亡方式密切相关，这为急性肾损伤的防治提供新的理论依据。

1急性肾损伤中肾小管上皮细胞的代谢重编程

1.1能量代谢、脂质代谢及氨基酸代谢的重编程

急性肾损伤中，能量代谢重编程主要表现为糖酵解增强与线粒体功能障碍。尽管糖酵解增强可通过产生ATP补偿脂肪酸β氧化缺陷，起到短期保护作用，但其相关酶（如丙酮酸激酶M2）和终产物乳酸却具有双重作用。丙酮酸激酶M2通过激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）和促进炎症介质（如高迁移率族蛋白B1）释放，加剧肾脏炎症和氧化应激损伤［2］；而乳酸作为代谢底物和信号分子，可能通过激活PD-1/PD-L1通路诱导免疫抑制，也可通过促进成纤维细胞增殖加重肾损伤［3］；但也有研究发现乳酸可减轻脓毒症急性肾损伤并改善线粒体功能。当肾小管上皮细胞的线粒体功能受到严重损害致线粒体膜电位下降、ATP生成减少以及活性氧过量产生时，不仅导致细胞能量供应不足，还会进一步触发凋亡和坏死性凋亡等多种细胞死亡途径［4］。脂质代谢重编程则主要是脂肪酸β氧化紊乱和脂质异常累积。脂肪酸β氧化因线粒体功能障碍和关键酶活性下降而受到抑制，致脂质中间产物无法有效分解，进而在细胞内形成脂滴并引发脂毒性，从而加剧细胞损伤和肾脏炎症反应。此外，脂质累积进一步抑制线粒体功能，形成脂肪酸β氧化紊乱与脂毒性之间的恶性循环，最终促进肾纤维化和慢性肾脏病的进展。氨基酸代谢重编程的特征性改变包括谷氨酰胺代谢通量增加和胱氨酸代谢紊乱。具体过程是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化作用下生成α-酮戊二酸，这一代谢产物可直接进入三羧酸循环为受损肾细胞提供必需的能量支持；同时，丝氨酸-甘氨酸-一碳代谢通路激活，提供烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）以抵抗氧化损伤。然而，持续损伤会导致必需氨基酸（如亮氨酸、缬氨酸）耗竭，mTORC1信号抑制，自噬激活，最终影响肾小管上皮细胞的修复能力。

1.2代谢重编程的触发因素

急性肾损伤中，肾小管上皮细胞的代谢重编程受多种病理因素调控，包括缺血再灌注损伤、炎症反应、氧化应激、肾毒性物质、代谢底物失衡及细胞信号通路的改变。缺血再灌注损伤通过缺氧和活性氧爆发抑制氧化磷酸化，迫使细胞依赖糖酵解供能；炎症因子（如TNF-α、IL-6）通过激活NF-κB等通路重塑代谢表型，促进糖酵解并抑制脂肪酸β氧化；氧化应激不仅损害线粒体功能，还诱发脂质过氧化，加剧代谢紊乱。此外，肾毒性药物（如顺铂）直接破坏线粒体结构和DNA完整性，引发能量危机；代谢底物（如葡萄糖、谷氨酰胺）的缺乏或异常蓄积会进一步影响能量供应和抗氧化能力。同时，HIF-1α、mTOR和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等信号通路的激活或抑制则直接调控代谢重编程。

1.3代谢重编程的病理意义

一方面，其是肾小管上皮细胞应对能量危机和氧化应激的适应性反应，短期内能维持细胞基本功能；另一方面，长期持续会导致能量供应不足、活性氧过量产生、脂质过氧化和炎症反应加剧，进而触发多种细胞死亡途径，加重损伤和肾脏炎症，最终促使向慢性肾脏病的转变。因此，代谢重编程既是细胞存活的代偿机制，也可能通过多种途径加重肾损伤。

2急性肾损伤中肾小管上皮细胞的多模式细胞死亡

2.1凋亡

主要通过线粒体途径（细胞色素C/Caspase-9/Caspase-3级联）和死亡受体途径（Fas/FasL或TNF-α/TNFR1介导的Caspase-8/Caspase-3激活）共同触发，最终均依赖Caspase-3执行凋亡程序。当凋亡被阻断且Caspase 8活性受抑时，细胞会发生坏死性凋亡，RIPK1磷酸化RIPK3形成坏死复合体，后者进一步磷酸化下游分子混合谱系激酶结构域样蛋白，使其易位至细胞膜引发钙内流和细胞膜破裂［5］。

2.2自噬

有研究表明自噬在急性肾损伤中呈现动态双相作用［6］。在缺血再灌注损伤的早期阶段（6~24 h），自噬通路被迅速激活，表现为LC3-Ⅱ与Beclin-1表达上调，并通过及时清除受损细胞器发挥保护作用。然而随着损伤进展至48~72 h，自噬被明显阻滞，表现为自噬底物p62的积累，进而导致细胞死亡［7］。至修复期（7 d后），自噬活性逐渐恢复，伴随转录因子TFEB向细胞核内转位，进而促进组织再生与修复。

2.3焦亡

主要由炎症小体介导，经典途径通过模式识别受体招募并激活caspase-1，释放IL-1β/IL-18；非经典途径则由Caspase-4/5（人类）或Caspase-11（小鼠）触发，导致细胞膜穿孔和促炎因子释放，引发强烈炎症反应［8］。急性肾损伤中，缺血-再灌注和缺氧-复氧等刺激可激活Caspase-11和GSDMD，引发肾小管上皮细胞焦亡。研究表明，参与焦亡的信号传导通路有NF-κB 信号通路、HMGB1/TNF-α炎症信号通路、C/EBPβ 和TFAM复信号轴、LncRNA / microrna NLRP3 信号轴。

2.4铁死亡

最初研究发现，抑制GPX4通路会诱发细胞铁死亡，从而确立了GPX4在铁死亡调控中的核心地位。但是，近期研究发现有不依赖于GPX4的铁死亡通路，其关键执行者是磷脂氢过氧化物，一种具有氧化活性的脂质自由基。该过程受到以下酶促反应的精确调控：首先，长链酰基辅酶A合成酶4催化多不饱和脂肪酸活化为酰基辅酶A形式；随后，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3等酶将这些活化脂肪酸整合到细胞膜磷脂结构中。这两个关键酶系统的协同作用共同构成了铁死亡发生的分子基础。

2.5铜死亡

细胞内过量Cu2+与三羧酸循环中的脂酰化成分直接结合，导致铁-硫簇蛋白稳定性降低，引发蛋白质毒性应激反应［9］。从病理生理学角度来看，线粒体功能障碍是铜死亡的核心特征，这一过程伴随着受损线粒体的异常聚集，导致ATP合成减少和活性氧生成增加。过量的活性氧可诱发氧化应激，引起肾实质细胞和间质细胞发生空泡样变性、凋亡甚至坏死，影响肾小球滤过和肾小管重吸收功能。

2.6双硫死亡

这是一种由氧化还原失衡和二硫键异常积累驱动的细胞死亡方式［10］。在缺血再灌注损伤或药物性肾损伤等病理条件下，细胞内氧化应激导致还原型GSH耗竭和二硫键（如蛋白质或GSH的二硫键）异常积累，引发内质网应激和线粒体功能障碍。目前这方面的研究较少，具体机制尚不清楚。

3急性肾损伤中代谢重编程与多模式细胞死亡的相互作用

3.1两者间的恶性循环共同加剧肾小管损伤

代谢异常首先通过糖、脂肪及线粒体功能障碍驱动细胞死亡。糖酵解增强导致ATP不足和乳酸堆积，诱发凋亡和坏死性凋亡；磷酸戊糖途径过度激活虽通过NADPH抵抗氧化应激，但可能通过脂质合成促进铁死亡。脂代谢紊乱中，脂肪酸β氧化抑制导致脂质蓄积，引发脂毒性相关的铁死亡和凋亡，而神经酰胺累积则激活坏死性凋亡通路（如RIPK1/RIPK3/MLKL）。线粒体功能障碍表现为三羧酸循环受阻和电子传递链损伤，琥珀酸堆积和活性氧爆发激活NLRP3炎症小体，促进焦亡，而电子传递链损伤导致的ATP耗竭和细胞色素C释放则触发凋亡或坏死性凋亡，进而激活铁死亡等细胞死亡途径。此外，氨基酸代谢重编程（特别是胱氨酸代谢异常）会引发一系列连锁反应：首先，GSH合成障碍削弱了细胞的抗氧化能力；其次，由此引发的氧化应激会促进脂质过氧化反应；最终，这些变化共同触发了铁死亡等细胞死亡机制。这种代谢异常还会通过调控mTOR信号传导途径，改变细胞自噬活性而影响细胞的最终命运。
同时，细胞死亡会进一步加速代谢失衡。凋亡消耗ATP并释放促炎物质；坏死性凋亡通过DAMP激活TLR/NF-κB通路，增强糖酵解；焦亡释放IL-1β/IL-18放大炎症并抑制脂肪酸β氧化；铁死亡因谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）失活导致脂质活性氧累积，破坏线粒体功能。这一过程的核心交叉节点包括HIF-1α（协调糖酵解与死亡通路）、活性氧（介导代谢异常与死亡信号传导）以及NADPH/GSH失衡（通过氧化应激触发铁死亡）。这些相互作用形成正反馈循环，成为急性肾损伤进展的关键机制，也为靶向干预提供了理论依据［11］。

3.2相互作用的病理意义

代谢重编程使细胞能量代谢紊乱、供应不足，进而加剧细胞损伤和死亡，而此过程中释放的代谢物质等会进一步激活炎症反应引起损伤，这不仅干扰肾脏的正常修复，还可能推动肾脏纤维化的发生和发展。生理状态下，肾小管上皮细胞主要依赖脂肪酸β氧化供能，但急性肾损伤时，过氧化物酶体增殖物激活受体α和肉碱棕榈酰转移酶1等关键调控分子表达下降，导致线粒体脂肪酸β氧化受阻、ATP生成减少和脂质沉积，进而引发细胞能量危机和坏死。作为代偿，肾小管上皮细胞转向糖酵解供能，短期内通过增加ATP产生和激活戊糖磷酸途径维持细胞存活并抵抗氧化应激。然而，持续糖酵解激活会导致乳酸堆积和NAD+耗竭，进一步加剧线粒体功能障碍；并通过激活HIF-1α/mTOR等通路促进促纤维化因子（如TGF-β）释放，诱导上皮-间质转化。同时，NAD+代谢紊乱会削弱SIRT1介导的线粒体自噬和DNA修复功能，加速细胞衰老和死亡。死亡的肾小管上皮细胞释放DAMPs和炎症因子（如IL-1β），招募巨噬细胞浸润并激活成纤维细胞，促进细胞外基质沉积。此外，脂肪酸β氧化障碍导致的脂毒性在慢性肾脏病中持续存在，形成脂质沉积-纤维化的恶性循环。值得注意的是，代谢重编程与细胞死亡的交互作用具有时空特异性：早期糖酵解可能保护细胞存活，但长期失调则通过代谢记忆效应推动纤维化进展［12］。

4潜在治疗靶点与干预策略

4.1靶向代谢重编程

在糖酵解途径中，靶向抑制己糖激酶2能有效降低乳酸生成，从而减轻肾脏损害；同时，抑制果糖-2，6-二磷酸酶3可直接降低糖酵解速度，避免过度的能量消耗。脂质代谢调控中，激活肉碱棕榈酰转移酶1促进脂肪酸氧化，抑制乙酰辅酶A羧化酶均可减少脂质沉积及其引发的脂毒性。氨基酸代谢的干预则主要通过抑制谷氨酰胺酶来减少谷氨酰胺分解，从而降低氨和谷氨酸的毒性作用；而支链氨基酸转氨酶的抑制可减少支链氨基酸代谢产物的异常蓄积。此外，综合调控mTOR和AMPK信号通路可协同优化细胞能量代谢，抑制mTOR，可减少不必要的能量消耗，而激活AMPK可促进能量平衡并增强保护性自噬，共同保护肾细胞。

4.2靶向治疗的潜力

4.2.1自噬抑制靶点
有研究表明，乙醛脱氢酶2通过调控Beclin-1-自噬信号轴，有效清除活性氧，显著提高造影剂相关急性肾损伤和缺血再灌注损伤中肾小管上皮细胞的存活率［13］。脓毒症急性肾损伤中，肾小管上皮细胞内的 HIF-1α通过上调 miR-23a，进一步调控下游靶基因（如Bim和Fas）的表达，抑制了肾脏损伤。
4.2.2凋亡抑制靶点
磷酸甘油酸变位酶5在缺血再灌注损伤和心脏手术相关性急性肾损伤模型中显著上调，其激活导致线粒体膜电位丧失和细胞色素C释放，进而触发caspase级联反应，诱导细胞凋亡。可通过基因敲除或药物抑制磷酸甘油酸变位酶5，从而减轻肾小管上皮细胞凋亡和肾功能损伤［14］。长链非编码RNAXLOC_032768在缺血再灌注损伤中是通过调控纤维连接蛋白Ⅲ型结构域的蛋白3B和转化生长因子-β1的表达，抑制凋亡［15］。
在脓毒症相关性急性肾损伤中，机械敏感离子通道显著上调，通过调控NF-κB信号通路，促进促炎因子释放，损伤肾小管上皮细胞。程序性细胞死亡蛋白4能够显著抑制蛋白MAP2K3和p38 MAPK的表达，影响炎症因子的释放以及 caspase 依赖性凋亡途径的激活，从而减轻炎症反应和细胞凋亡［16］。
最新研究表明，色氨酸2，3-双加氧酶在急性肾损伤（如由顺铂诱导的模型）中表达上调，通过激活犬尿氨酸代谢通路，增加活性氧生成并激活线粒体凋亡途径，最终诱导肾小管上皮细胞凋亡。因此，色氨酸2，3-双加氧酶有望成为干预急性肾损伤的新靶点。
另有研究表明caspase抑制剂能够通过广泛抑制 caspase酶家族活性，从而抑制细胞凋亡［17］。选择性抑制 Bcl2 家族、p53等蛋白水平同样能够显著抑制肾小管上皮细胞的凋亡［18-19］。
4.2.3焦亡抑制靶点
脓毒症导致的肾损伤中，有多种通路激活NLRP3炎症小体，促进细胞焦亡和炎症反应，例如乙酰辅酶A合成酶2表达显著升高，KLF5和NF-κB的转录活性增强［20］；干扰素基因刺激因子在脓毒症相关性急性肾损伤中表达上调，导致内质网应激相关蛋白的表达增加［21］；长链非编码RNA DLX6反义链1显著高表达，并通过miR-223-3p/NLRP3信号轴促进肾小管上皮细胞HK-2发生焦亡［22］。同时，另一长链非编码RNA PVT1也被证实能够靶向作用miR-20a-5p，进而影响NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡进程［23］。在转录因子层面，CCAAT/增强子结合蛋白β与线粒体转录因子A相互作用可调控细胞焦亡，激活NLRP3/caspase-1信号通路，促进急性肾损伤的发生发展［24］。lncRNA MEG3通过调节miR-18a-3p/GSDMD信号通路促进细胞焦亡［25］。此外，巨噬细胞在急性肾损伤中起重要作用。M1型巨噬细胞可通过分泌外泌体传递miR-93-5p至肾小管上皮细胞。miR-93-5p通过抑制其靶标硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达，解除TXNIP对NLRP3炎症小体的激活作用，从而抑制NLRP3炎症小体的组装与活化，最终减轻肾小管上皮细胞的焦亡，对肾脏起到保护作用［26］。
缺血再灌注损伤中，Wang等［27］揭示了miR-92a-3p/ NRF1信号轴的重要调控作用，发现抑制miR-92a-3p可降低NLRP3、caspase-1、GSDMD-N、IL-1β和IL-18的表达水平，减轻氧化应激和细胞焦亡。此外，Tisp40可通过激活NF-κB信号通路诱导GSDMD介导的细胞焦亡［28］；丹酚酸B能够上调NRF2表达并抑制NLRP3炎症小体活化，从而有效阻断caspase-1/GSDMD依赖的细胞焦亡途径［29］。硫化氢也被证实可通过特异性抑制NLRP3/caspase-1信号通路的激活，显著减轻细胞焦亡反应［30］。
为减轻心脏手术相关性急性肾损伤，可通过维生素D/维生素D受体抑制NF- κB介导的NLRP3/caspase-1/GSDMD途径实现［31］。αKlotho蛋白具有广泛的免疫作用，可通过抑制AKT/mTOR通路和降低线粒体活性氧水平来实现［32］。
4.2.4铁死亡抑制靶点
有研究表明长链脂酰辅酶A合成酶4缺乏能够显著抑制多不饱和脂肪酸的酯化，减少脂质过氧化物的生成和铁死亡，从而减轻缺血再灌注或顺铂诱导的急性肾损伤。组蛋白去乙酰化酶3通过表观遗传调控抑制GPX4转录，使其表达下调，进而削弱细胞对脂质过氧化的清除能力，加剧细胞发生铁死亡［33］。Jumonji结构域蛋白3是一种组蛋白去甲基酶，参与多种炎症和细胞死亡过程，其不仅能够促进中性粒细胞分泌炎症因子IL-1β，还能够促进骨髓源性巨噬细胞分泌促炎因子。研究结果发现，该酶低表达能够降低TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达以及细胞中Fe2+水平，抑制脓毒症诱导的人肾小管上皮细胞HK-2铁死亡的发生。矢车菊素-3-葡萄糖苷可通过激活AMPK通路抑制铁死亡，从而发挥对急性缺血再灌注急性肾损伤的肾脏保护作用，主要因为其能逆转细胞内游离铁的过度积累，降低4-羟基壬烯醛、脂质活性氧、丙二醛水平和长链酰基辅酶A合成酶4表达，同时增加GPX4表达和GSH水平［34］。
4.2.5铜死亡抑制靶点
有研究表明转录因子ELF3可直接激活铜转运蛋白SLC31A的表达，导致细胞内铜摄取增加，铜稳态破坏并引发铜过载，从而诱导线粒体氧化应激和功能障碍。抑制ELF3 / SLC31A1轴可以显著减轻肾损伤，改善肾功能［35］。
4.2.6双硫死亡抑制靶点
双硫死亡的治疗靶点主要集中在调控细胞内二硫化物的异常积累和氧化应激，包括增强GSH和硫氧还蛋白系统的还原能力、抑制NADPH氧化酶以减少活性氧生成以及干预铁死亡和凋亡相关通路（如GPX4、Bcl-2家族蛋白）。此外，改善线粒体功能和靶向二硫化物相关蛋白也可能是潜在的治疗方向。

5总结与展望

急性肾损伤中，肾小管上皮细胞为应对缺血、缺氧或毒性损伤会发生显著的代谢重编程，这些代谢变化不仅影响细胞的能量供应和氧化还原平衡，还可能通过调控活性氧生成、脂质过氧化和二硫化物累积等机制，触发或加剧多模式细胞死亡。这些细胞死亡模式相互交织，共同推动肾小管损伤和急性肾损伤的进展。未来研究仍需进一步阐明代谢重编程与多模式细胞死亡之间的具体分子机制，开发针对代谢重编程和细胞死亡通路的特异性干预策略，发现更精准的治疗靶点，在现有急性肾损伤治疗药物的基础上研发出新型药物，推动急性肾损伤个体化治疗发展［36］。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突

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Advances in metabolic reprogramming-mediated cell death in acute kidney injury

Shi DanYang XuejingWu MengyuanGe Xuhua

（Pediatric Intensive Care Unit，Children's Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210019，China）

Abstract: Acute kidney injury is a common clinical syndrome， and injury to renal tubular epithelial cells represents a central pathological event. Recent studies indicate that during acute kidney injury， renal tubular epithelial cells not only undergo structural damage but also exhibit significant metabolic reprogramming， involving extensive dysregulation in energy metabolism， lipid metabolism， amino acid metabolism，and other pathways. Concurrently，multiple modes of cell death （including apoptosis， necroptosis，pyroptosis， ferroptosis，cuproptosis， disulfidptosis and abnormal autophagy） are widely activated. Metabolic reprogramming and multimodal cell death do not occur in isolation， which interact through complex regulatory networks that collectively drive the pathological progression of acute kidney injury. This article reviews the mechanisms underlying the interplay between metabolic reprogramming and multimodal cell death in renal tubular epithelial cells during acute kidney injury and explores potential therapeutic targets， providing a theoretical foundation of novel treatments for acute kidney injury.
Keywords: Children；Acute kidney injury；Renal tubular epithelial cells；Metabolic reprogramming；Cell death；Therapeutic targets

引用本文：时丹,杨雪婧,吴梦圆等.代谢重编程介导的细胞死亡在急性肾损伤中的研究进展[J].国际儿科学杂志,2025,52(12):831-836.(Shi Dan,Yang Xuejing,Wu Mengyuan,et al.Advances in metabolic reprogramming-mediated cell death in acute kidney injury[J].Int J Pediatr,2025,52(12):831-836.)

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