在癌症治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法曾被誉为革命性的突破，尤其在血液肿瘤治疗中，取得了里程碑式的成就。然而，传统的体外CAR-T疗法如同精密的“体外工厂”，流程复杂、成本高昂，且患者自身的T细胞可能功能受损，影响了最终疗效。这些瓶颈如同一道道高墙，限制了其更广泛的应用。
如今，一场静默的“体内革命”正在发生。近期，浙江大学医学院附属儿童医院叶青教授、毛建华教授团队，系统的讲述了体内CAR-T疗法的突破性进展。
这项技术摒弃了繁琐的体外操作，通过递送系统将CAR基因直接导入患者体内的T细胞，实现原位重编程。这不仅在治疗时效性、经济性和持久性上具备显著优势，更在实体瘤、自身免疫病乃至感染性疾病领域展现出令人振奋的潜力。
核心突破：从“体外工厂”到“体内编程”
传统CAR-T疗法需要提取患者T细胞，在实验室进行基因改造、扩增后再回输，流程宛如一个体外定制工厂。
而体内CAR-T疗法的核心在于其“递送系统”——这是实现体内编程的关键引擎。
目前，递送系统主要分为病毒载体和非病毒载体两大类。腺相关病毒（AAV）免疫原性低、组织穿透性强，但载体容量有限；慢病毒（LV）可负载复杂的CAR结构，并能天然靶向T细胞；而脂质纳米颗粒（LNPs）作为最具潜力的非病毒载体，可实现精准靶向，并能共递送多种分子。
此外，还有可植入生物支架等创新方式，可在局部生成并释放CAR-T细胞，以降低全身毒性。
与此同时，CAR结构本身也在不断进化，目前已历经五代迭代。
从第一代仅含基础激活域，到第二代引入CD28或4-1BB共刺激域大幅提升细胞活力，再到第四、五代整合细胞因子模块或安全开关，CAR的设计日益精巧，旨在增强疗效并控制风险。
应用疆域：从血液肿瘤到广阔疾病谱
体内CAR-T的崛起，正在将细胞治疗的战火引向更广阔的疾病疆域。
血液肿瘤：从后线到前线的探索 在B细胞恶性肿瘤中，临床前研究证实体内生成的CAR-T细胞可有效清除肿瘤细胞。
首个临床数据显示，针对复发难治多发性骨髓瘤的体内BCMA-CAR-T疗法，客观缓解率达到了100%。对于棘手的T细胞恶性肿瘤，新技术也能通过靶向递送系统规避“自相残杀”效应，为传统疗法失败的患者提供新选择。
实体瘤：挑战“堡垒”的全新尝试 实体瘤复杂的微环境一直是CAR-T疗法的巨大障碍。体内CAR-T通过精准局部递送，有望提升肿瘤部位的CAR-T细胞富集度，减少全身毒性。
联合生物材料或纳米载体可重塑肿瘤免疫微环境，已在胃癌、黑色素瘤等多种实体瘤中开展探索。
自身免疫病与感染性疾病：精准调控的新路径 相较于传统疗法，体内CAR-T简化了流程，并保留了T细胞的天然功能。LNP介导的瞬时表达系统尤其适合自身免疫病所需的精细、可控调控。
在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病模型中已显示抗炎效果，并且首个临床试验已经启动。
针对像艾滋病这类难以根治的病毒感染，体内CAR-T也展现出精准识别并清除感染细胞、有望根除病毒库的潜力。
未来之路：挑战与智能化解决方案
尽管前景广阔，体内CAR-T疗法仍面临递送效率、安全性、持久性以及攻克实体瘤微环境等多重挑战。
未来的优化策略覆盖全流程：
递送升级：通过抗体修饰、核酸适配体等技术实现更精准的靶向；利用“自失活设计”降低病毒载体风险，优化非病毒载体配方减少毒性。
安全创新：采用“与门”等逻辑门控技术，让CAR-T细胞只在目标细胞表达双抗原时才激活，防止误伤健康组织；引入诱导型自杀开关，以便在出现细胞因子释放综合征（CRS）等风险时快速清除异常细胞。
长效增强：在CAR设计中整合IL-15/IL-21等细胞因子，提升中枢记忆T细胞比例，延长存活时间；通过代谢改造延缓细胞衰老。
微环境突破：设计PD-1/CD28嵌合受体，将肿瘤的抑制信号“反转”为激活信号；或利用局部递送系统直接突破实体瘤的物理屏障。
展望：迈向可编程的精准免疫新时代
体内CAR-T疗法通过革新递送与设计，正努力克服传统疗法的核心瓶颈。从“一次性治愈”到“可编程精准治疗”，体内CAR-T有望推动细胞治疗进入一个全新的时代。
随着第四代可编程LNPs、通用CAR-T等技术的发展，并结合AI辅助设计与自动化生产，未来我们或许将见证一个靶向效率更高、成本更低、应用更广的细胞治疗新纪元。这场发生在患者体内的“静默革命”，正在悄然构建一个以精准免疫干预为核心的全新医疗范式。
参考来源:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12509061/识别微信二维码，添加细胞基因研究圈小编
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