免疫治疗策略已被证明在治疗耐药性感染方面非常有前途。然而，由于生物膜-免疫界面上存在复杂的细菌生物膜防御屏障和抑制性免疫细胞，阻碍了针对医疗植入物感染的突破。在此，我们开发了一种纳米干扰催化剂（niCatalyst），用于靶向调节生物膜免疫微环境（BIME）中的半胱氨酸代谢过程。通过释放金酸三羧酸，niCatalyst 有效阻断了参与半胱氨酸代谢的关键酶，从而限制了生物膜防御屏障中硫化氢和谷胱甘肽的产生。单线态氧的光触发爆发催化进一步加剧了生物膜内的氧化应激损伤。此外，对半胱氨酸代谢的干扰抑制了细胞谷胱甘肽的合成，导致巨噬细胞中抗菌免疫反应和抗原呈递细胞功能的增强。这反过来又共同刺激了抗生物膜适应性辅助性 T 细胞和细胞毒性 NK 细胞的免疫功能。总之，我们新兴的 niCatalysts 能够重新编程 BIME 中半胱氨酸代谢，以及先天和适应性免疫疗法的共刺激。这种方法有效消除了代谢活性低的耐药生物膜感染，为后抗生素时代的代谢免疫治疗提供了替代方案。
近年来，骨科植入物感染的治疗面临严峻挑战，尤其是耐药菌形成的生物膜。这类生物膜不仅自身具有极强的防御系统，还能抑制宿主免疫反应，导致感染难以根除。针对这一问题，一项发表于《ACS Nano》的研究提出了一种基于半胱氨酸代谢重编程的催化免疫治疗新策略，为植入物感染的清除提供了创新思路。
该研究团队开发了一种名为纳米干扰催化剂的新型材料，其核心在于同时干预生物膜及免疫微环境中的半胱氨酸代谢过程。这种催化剂以金属有机框架为载体，负载了半胱氨酸代谢抑制剂金精三羧酸。当被可见光触发时，它能高效催化产生单线态氧，直接破坏生物膜结构；同时释放出的抑制剂可精准阻断生物膜内合成硫化氢和谷胱甘肽的关键酶活性。
半胱氨酸代谢对于维持生物膜的防御屏障至关重要。生物膜依靠自身产生的硫化氢和谷胱甘肽抵抗抗生素渗透和免疫细胞产生的氧化损伤。研究证实，纳米干扰催化剂的应用显著降低了生物膜内这两种物质的水平，削弱了其抗氧化应激和药物耐受能力。这种代谢干扰不仅瓦解了生物膜的物理化学屏障，也使得其中的细菌更易被清除。
与此同时，该策略巧妙地重塑了免疫微环境。在生物膜感染区域，过量的硫化氢会诱导免疫麻痹，抑制巨噬细胞等先天免疫细胞的功能。纳米干扰催化剂通过限制免疫细胞自身的半胱氨酸代谢，降低了细胞内硫化氢水平，从而解除了其对免疫活性的抑制。实验结果显示，经处理的巨噬细胞表现出更强的促炎极化倾向、更高的活性氧水平以及增强的抗原提呈能力。
更为重要的是，这种局部免疫微环境的改变引发了系统性的适应性免疫激活。增强的巨噬细胞功能促进了生物膜抗原向引流淋巴结的输送，进而特异性激活了辅助性T细胞和自然杀伤细胞。动物模型实验表明，该治疗能显著减少植入物周围组织的细菌负载，清除表面生物膜，并有效激发针对生物膜的特异性免疫应答，实现感染的长期控制。
该研究展现了代谢干预与催化医学、免疫治疗相结合的巨大潜力。不同于传统抗生素的直接杀菌思路，这种策略通过重编程宿主与病原体共存的代谢战场，同时削弱敌方防御并强化我方攻击，为根治植入物相关感染提供了多管齐下的解决方案。尽管目前该技术仍面临组织穿透深度有限等挑战，但其在治疗表浅植入物感染方面已显示出良好的应用前景，为后抗生素时代的抗感染治疗开辟了一条新路径。
DOI: 10.1021/acsnano.5c04069
