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化学重编程技术新突破—高效诱导人体T细胞为多能干细胞

2026-02-06 20:25:05

近日，北京大学基础医学院邓宏魁教授团队在Cell Research 发表题为“Efficient Chemical Reprogramming of Human T cells to Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。该研究首次建立了利用化学重编程技术将人体终末分化的T细胞重编程为多能干细胞，并将其再分化为T细胞的体系。这一突破为规模化制备具有特定T细胞受体（TCR）抗原特异性T细胞提供了新的途径，有望推动下一代免疫细胞治疗的发展。

基于T细胞的免疫细胞治疗在癌症、感染和自身免疫性等疾病中展现了出显著疗效，但其广泛应用仍面临一个根本限制：具有特异识别能力的T细胞在体外扩增能力有限，且容易进入功能耗竭状态，严重影响治疗效果。如何获得大量高质量抗原特异性T细胞是领域内亟待解决的难题。将T细胞“返老还童”，重编程为能够无限自我更新的多能干细胞，同时保留其原有的独特TCR序列，被认为是解决这一问题的理想策略。T细胞来源多能干细胞可再次分化为T细胞，从而可提供源源不断的、抗原特异的T细胞。然而，终末分化的T细胞身份非常稳固，传统基于转录因子的重编程方法应用于T细胞的效率极低，难以捕获多样的TCR，限制了其临床应用。

邓宏魁团队长期致力于化学重编程技术的研究，利用小分子高效精准调控细胞命运。团队于2013年在国际上首次使用化学小分子将小鼠体细胞诱导为多能干细胞，开辟了细胞命运调控的新途径。2022年，团队成功建立了人化学诱导多能干细胞（hCiPS细胞）体系。2025年又建立了将血液红系前体细胞重编程为多能干细胞的新体系。化学重编程体系通过模拟诱导发育的逆过程，可高效可控地激活细胞再生与可塑性程序，与传统的转基因操作方式有本质区别。然而，化学重编程能否逆转像T细胞这样高度特化、身份稳定的终末分化细胞，一直是一个悬而未决的重要科学问题。

在这项最新研究中，团队发现抑制组蛋白甲基转移酶EZH2对诱导T细胞身份转变至关重要，从而成功将外周血中的CD3⁺ T细胞以及CD8⁺ T细胞重编程为多能干细胞 (hT-CiPS细胞)。该化学体系重编程效率高，在单孔即可获得数百个hT-CiPS细胞克隆，远超现有转录因子方法，为大规模获取并保存原始T细胞丰富的TCR多样性建立了全新平台。本研究证明了hT-CiPS细胞具有标准的多能性特征，并且保留了特异的TCR重排序列。更重要的事hT-CiPS细胞可以高效向T淋巴细胞谱系再分化，产生TCRαβ⁺CD3⁺的T前体细胞，并进一步发育为CD4/CD8双阳性细胞，最终产生CD4⁺或CD8⁺单阳性T细胞。

该工作首次证明了化学重编程能够逆转人终末分化T细胞的命运，将其高效诱导为多能干细胞。该基于化学小分子的诱导策略操作简便，无需引入外源基因，便于建立符合GMP规范的生产流程。将化学重编程技术拓展至人T细胞，为大规模生产具有特定TCR、年轻态的T细胞奠定了坚实基础。该研究为解决了免疫治疗中细胞来源的关键瓶颈提供了新方法，也为开发通用型抗原特异性T细胞疗法提供了新平台。