揭秘 TRPC6:启动足细胞的分子重编程

缺乏 TRPC6 通道的足细胞虽无明显病理损伤，但在年轻时会启动一套独特的基因表达程序，这种程序会随着衰老而减弱。

TRPC6（Canonical Transient Receptor Potential 6）通道一直是肾脏研究的焦点。它的功能增强突变会导致局灶节段性肾小球硬化（FSGS），这一点早已明确。但如果该通道功能丧失，会发生什么？对此，学界的认识并不统一，部分研究甚至发现在某些损伤模型中，缺失 TRPC6 反而有保护作用。

问题的关键在于，我们尚不清楚一个完全没有 TRPC6 的足细胞（podocyte）究竟是什么状态。

为了探明这一点，研究人员采用了一项名为「足细胞特异性核糖体亲和纯化及测序」（TRAP-seq）的技术。该技术如同给肾脏中海量的细胞里，单单为足细胞群体安装了分子「窃听器」，从而精准捕获它们正在翻译为蛋白质的信使 RNA（mRNA），揭示其内部活动。

研究首先发现了一个意外结果：Trpc6基因敲除小鼠生理功能完好。它们从年轻到年老（78 周），都未出现蛋白尿或肾小球结构损伤。这说明在正常生理条件下，TRPC6 并非足细胞生存的必需品。

然而，分子层面的景象截然不同。在年轻（9 周龄）的敲除小鼠中，足细胞的基因表达模式发生了剧烈重构。

一方面，与细胞骨架（特别是肌动蛋白）和新陈代谢相关的基因表达上调。这可能是一种代偿机制。TRPC6 是钙离子通道，它的缺失改变了细胞内钙信号。足细胞为了维持结构和功能稳定，或许需要强化自身的骨架系统和能量供应。

另一方面，一些关键的足细胞身份标志物（如 nephrin、podocin）和负责细胞黏附的整合素（integrin）基因表达下调。这表明足细胞可能处于一种「亚健康」状态，其特化功能和与基底膜的连接能力有所减弱。这种状态在平时可能无碍，但若遭遇高血压或糖尿病等二次打击，细胞可能更容易受损。

更有趣的是，在年老（78 周龄）的小鼠中，年轻时显著的基因表达差异绝大部分都消失了。这说明足细胞的分子重编程主要发生在生命早期。随着衰老，细胞可能已建立新的稳态，或者 TRPC6 在衰老足细胞中的重要性本身就在降低。

这项研究揭示了一个复杂的现实：TRPC6 的缺失为足细胞设定了一条新的生理基线。这条新基线在某些压力下可能提供保护，但在另一些情况下也可能成为潜在的弱点。这为理解相关肾脏疾病的发病机制和探索治疗策略提供了重要线索。

📜Title: Podocyte-specific translational profiling in vivo uncovers distinct patterns in Trpc6-deficient podocytes 🌐Paper: https://doi.org/10.1093/ndt/gfaf267