纽约大学揭示IFN-γ通过代谢重编程调控淋巴管功能的全新机制

    肿瘤相关淋巴管生成（TAL）与黑色素瘤淋巴转移密切相关，而VEGF-C介导的淋巴管扩张又能增强免疫治疗应答，这种功能矛盾使靶向淋巴管治疗陷入两难。传统观点认为，淋巴管密度是决定其功能的核心，但近年研究发现，淋巴管的活化状态而非绝对数量，才是调控肿瘤微环境（TME）免疫与转移平衡的关键。

    在黑色素瘤中，细胞毒性CD8+T细胞分泌的IFNγ是核心免疫效应分子，已被证实可调控血管功能，但对淋巴管表型和功能的影响仍知之甚少。此前研究显示，IFNγ在体外具有抗淋巴管生成活性，但在体内如何调控淋巴管的免疫与转移功能平衡，以及是否涉及代谢重编程，均有待深入解析。解开这一谜题，可为精准调控淋巴管功能、实现“增强免疫监视+阻断转移”的双重目标提供理论基础。

    近期，纽约大学研究揭示，细胞毒性T细胞分泌的IFNγ通过代谢重编程，抑制淋巴管内皮细胞（LEC）向未成熟促转移表型分化，同时强化其免疫监视功能，为破解黑色素瘤淋巴转移难题提供了全新视角。

一：淋巴管密度与抗肿瘤免疫呈负相关

    对比低免疫原性（YUMM1.7）和高免疫原性（YUMMER1.7）黑色素瘤模型发现，高免疫原性肿瘤中CD8+IFNγ+T细胞浸润丰富，但淋巴管密度、LEC比例及增殖能力均显著降低。在自发黑色素瘤模型（Tyr::CreERT2;BrafV600E;Ptenfl/fl）中，随着肿瘤进展，CD8+T细胞浸润减少，淋巴管密度呈进行性升高，进一步验证两者的反向关系。

     单细胞测序数据分析显示，免疫治疗无应答患者的肿瘤LEC比例显著高于应答患者，且LEC丰度与IFNγ+CD8+T细胞数量呈负相关。TCGA数据集分析证实，LEC特征基因（LYVE1、FLT4、PROX1、CCL21）表达与IFNγ、CD8A表达呈负相关，提示这种反向关联在人类黑色素瘤中具有普遍性。

二：IFNγ是淋巴管生成的内源性抑制因子

    构建LEC特异性Ifngr1敲除小鼠（Ifnyr1iProx1），发现敲除后高免疫原性肿瘤的淋巴管密度和LEC增殖能力显著恢复，且不影响血管内皮细胞（BEC）数量。体内外实验证实，IFNγ通过细胞自主性方式抑制LEC增殖，使细胞停滞于S期，且该效应独立于T细胞杀伤，即使在Rag1-/-小鼠中，IFNγ仍能抑制LEC增殖。中和抗体实验显示，阻断IFNγ可显著增强LEC增殖，进一步验证其体内抗淋巴管生成作用。

    单细胞RNA测序显示，IFNγ缺失导致LEC选择性扩增0号亚群，该亚群高表达淋巴管发育相关转录因子（Prox1、Sox18、Nr2f2），呈现未成熟表型。拟时序分析表明，LEC存在“静息态→增殖态→未成熟态”的分化轨迹，IFNγ可直接下调Prox1、Flt4等关键基因，阻断其向未成熟态分化。人类真皮LEC（HDLEC）体外实验证实，IFNγ可直接抑制未成熟态标志物表达，强化其成熟表型特征。

三：未成熟淋巴管促转移但抑制免疫监视

    Ifnyr1iProx1小鼠中，黑色素瘤淋巴转移率显著升高，肿瘤引流淋巴结中肿瘤细胞定植增加，但原发肿瘤生长无明显差异。未成熟LEC高表达尖端细胞标志物（Dll4、CD34、Ptx3），Transwell实验证实，Dll4可通过Notch信号增强黑色素瘤细胞迁移，而对树突状细胞（DC）迁移无促进作用。免疫荧光显示，未成熟淋巴管虽保留CCL21表达，但结构紊乱，无法形成有效梯度，导致DC迁移效率显著降低。

     未成熟LEC的基因特征与淋巴畸形模型中的免疫相互作用LEC亚型高度相似，富集转移相关通路（CCL21-CCR7、Dll4-Notch）。

    人类黑色素瘤单细胞数据分析显示，尖端样LEC亚型与抗原呈递LEC亚型（apLEC）相互排斥，且尖端样LEC富集与免疫治疗无应答相关，提示这种功能分离在人类肿瘤中同样存在。

四：IFNγ通过抑制氧化磷酸化调控LEC表型

    通路分析显示，IFNγ缺失的LEC中氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）等线粒体代谢通路显著富集。Seahorse实验证实，IFNγ可直接降低HDLEC的基础和最大耗氧率，下调线粒体复合物II（SDHB）和III（UQCRC2）表达，抑制OXPHOS。体内外实验均显示，IFNγ处理可减少LEC线粒体ROS生成，而IFNγ受体敲除后LEC的线粒体ROS水平显著升高。

     线粒体复合物III抑制剂（抗霉素A）可模拟IFNγ的效应，抑制HDLEC增殖和未成熟标志物表达，证实OXPHOS是LEC未成熟化的必需条件。过表达替代氧化酶（AOX）绕过线粒体复合物III功能，可恢复IFNγ抑制的LEC增殖，但无法逆转未成熟标志物（Prox1、Dll4）的下调，提示增殖与表型分化受OXPHOS不同下游信号调控。机制上，IFNγ通过抑制OXPHOS，同时阻断LEC增殖和未成熟态转录程序，实现对淋巴管功能的双重调控。

五：未成熟LEC表型与临床预后相关

    人类黑色素瘤单细胞数据分析显示，尖端样LEC表型与IFNγ信号呈负相关，且富集于免疫治疗无应答患者。TCGA数据集分析证实，仅包含未成熟标志物的LEC特征可有效分层患者预后，而泛LEC特征无预后价值，提示LEC表型而非密度是关键预后指标。

     跨物种分析显示，小鼠和人类的未成熟LEC共享核心基因特征（Dll4、Prox1、Sox18），且均受IFNγ调控，证实该机制的进化保守性。

总结思考

    该研究阐明“IFNγ-OXPHOS-LEC表型”调控轴，揭示了细胞毒性免疫通过代谢重编程调控淋巴管功能的全新机制，明确IFNγ作为淋巴管表型调控开关的双重作用：既抑制未成熟促转移表型，又强化成熟免疫监视表型，解释了免疫激活与淋巴转移负相关的分子基础。证实OXPHOS是未成熟淋巴管生成的必需条件，为代谢靶向治疗提供理论依据。

    需进一步验证OXPHOS抑制剂在体内对黑色素瘤淋巴转移的抑制效果及对免疫治疗的增强作用，同时探索IFNγ与VEGF-C信号的交叉对话，为实现淋巴管功能的精准调控提供更全面的理论支持。

    IFNγ-dependent metabolic reprogramming restrains an immature, pro-metastatic lymphatic state in melanoma. Cancer Cell. 2026 Jan 22:S1535-6108(25)00553-7. doi: 10.1016/j.ccell.2025.12.019.