让癌细胞“自曝其短”:化学重编程技术如何将肿瘤转化为自身的疫苗?

近日，北大研究团队发表在 Nature 上的一项突破性研究 “Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation”，提出了一种名为 iVAC 的创新策略。这项技术通过化学手段“重编程”癌细胞，将其转化为抗原呈递细胞，实现了免疫检查点降解（👈一键点击，获取深度解读）与抗原呈递的双重打击。

困境与突围：当“冷”肿瘤遇到免疫逃逸

癌症的生存策略：隐身与防御

当前的癌症免疫疗法面临两大痛点，这主要源于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的复杂性：

1.抗原呈递缺失：T细胞识别癌细胞依赖于“抗原呈递”。这就像是给免疫细胞查验“身份证”。正常的细胞会将内部的蛋白片段（抗原）展示在细胞表面的MHC分子上。然而，癌细胞常通过下调MHC-I分子或隐藏肿瘤抗原，使自己成为免疫系统无法识别的“隐形人”。

2.免疫抑制：癌细胞表面高表达PD-L1等检查点蛋白。PD-L1就像癌细胞亮出的“免死金牌”，一旦与T细胞上的PD-1结合，就会告诉T细胞“自己人，别开火”。

尽管检查点阻断（Checkpoint Blockade）疗法（如PD-1/PD-L1抗体）已取得巨大成功，但在许多由免疫抑制性微环境主导的“冷肿瘤”中，由于缺乏有效的T细胞浸润和识别，响应率依然有限。

传统疫苗的局限

现有的癌症疫苗试图将抗原递送给专业的抗原呈递细胞（如树突状细胞，DC），由它们来“教育”T细胞。但在肿瘤内部，功能性DC往往非常匮乏。研究团队思考：既然肿瘤内部充满了癌细胞，能否直接改造癌细胞，让它们自己承担起“抗原呈递”的任务？

核心技术解密：iVAC——一石二鸟的化学嵌合体

iVAC的设计美学

研究人员设计了一种名为 iVAC (Intratumoural Vaccination Chimera) 的双功能分子。它并非基因疗法，而是一种基于蛋白质的化学工具，主要由三部分组成：

• 弹头：靶向PD-L1的共价纳米抗体（GlueBody）。

• 载体：穿透细胞膜的肽段（CPP）。

• 弹药：外源性免疫原性抗原（如病毒肽段）。

机制：从防御者到告密者

iVAC进入肿瘤后，执行了一套精密的“特洛伊木马”行动，利用靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation）机制实现细胞重编程：

iVAC作用机理图

实验验证：唤醒沉睡的杀手与重塑微环境

1.激活“旁观者”T细胞

肿瘤微环境中往往存在大量“旁观者T细胞”（Bystander T cells）。它们并不识别肿瘤抗原，而是识别流感病毒、CMV（巨细胞病毒）等非肿瘤抗原，因此它们通常在肿瘤里“无所事事”。

iVAC通过强制癌细胞展示病毒抗原（如CMV肽段），成功实现了“借刀杀人”：

• iVAC将癌细胞伪装成被病毒感染的细胞。

• 这激活了体内原本存在的、针对病毒的记忆性T细胞。

• 这些被唤醒的T细胞转头攻击癌细胞，引发强烈的免疫杀伤。

2. 重塑肿瘤微环境（TME）

实验结果显示，iVAC不仅杀伤了肿瘤，还引发了TME的连锁反应：

• 炎症因子释放：诱导了IFN-γ和TNF等关键细胞因子的分泌。

• 细胞招募：促进了树突状细胞（cDC1）的成熟和杀伤性T细胞的浸润。

• 逆转抑制：减少了调节性T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞（抗炎型），将“冷”肿瘤微环境加热为“热”环境。

  

a.瘤内疫苗嵌合体 iVAC 促进人源肿瘤细胞的抗原呈递b.并在面向临床的模型中介导旁观者 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤

3. 临床潜力的验证

研究团队利用患者来源的肿瘤类器官（PTC）模型进行了验证。这种模型能高度还原患者的肿瘤特征。

• 在结直肠癌和肾癌患者的PTC模型中，iVAC展现了显著的疗效。

• 特别是针对携带常见HLA类型（如HLA-A*02:01）的患者，利用其体内已有的病毒免疫记忆（如针对CMV病毒的记忆），iVAC实现了个性化的精准打击。

开启免疫治疗新纪元

本研究开发了一种非基因层面的化学重编程策略（iVAC），创新性地将免疫检查点降解与外源抗原呈递偶联。它成功将癌细胞转化为“类抗原呈递细胞”，在解除免疫抑制的同时，利用机体既有的病毒免疫记忆，对肿瘤实施精确打击，并实现了持久的抗肿瘤免疫记忆。

未来展望

• 广谱适用性：iVAC的设计具有模块化特点。针对不同患者的HLA类型和病毒感染史，可以快速更换抗原“弹药”，实现个性化定制。

• “冷”肿瘤克星：对于缺乏新抗原、免疫原性低的难治性肿瘤，这种强制展示强免疫原性抗原的策略提供了新的破局思路。

• 免疫学的“借力打力”：与其苦苦寻找肿瘤特异性新抗原，不如利用人体内强大的抗病毒免疫记忆。这种“借用”旁路T细胞杀伤肿瘤的思路，为连接感染免疫与肿瘤免疫架起了一座桥梁。

这项研究不仅在技术上展示了蛋白质降解技术的巨大潜力，更为我们理解如何通过化学手段操纵免疫系统提供了全新的视角。对于生物医学专业的学生而言，理解这种跨学科（化学生物学+免疫学）的创新思维，是通往未来医学研究的重要一课。